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专题笔谈│川崎病流行病学研究进展
杜忠东1,2,陈笑征1
中国实用儿科杂志 2017 Vol.32(8):565-569
摘要
川崎病是一种主要发生于<5岁儿童的系统性血管炎,自40多年前首次在日本被报道以来,全世界已有超过60个国家报道了川崎病的发生,已成为发达国家后天性儿童心脏病的主要原因。不同的调查方法、依赖于临床表现的诊断和不完全川崎病病例的比例导致各国流行病学结果存在差异性和局限性,高估或低估了真实发病率。但流行病学研究揭示了该病病因与基因及环境等因素密切相关的特点,包括亚裔人口的高发病率、家族内高发病率、显著季节性和年龄分布等。疾病本身发病率的增高、临床工作者对疾病认识的增强及就诊率的提高或许共同导致近年来该病发病率在多数国家呈上升趋势。该文对各国的川崎病流行病学研究进行回顾。
关键词
川崎病;流行病学
作者单位:1.首都医科大学附属北京儿童医院心内科,北京 100045;2.首都医科大学附属北京儿童医院顺义妇儿医院,北京 101300通讯作者:杜忠东,电子信箱:duzhongdong@126.com
自1976年日本川崎富作先生报道全球首例川崎病以来,目前在亚洲、中东、美洲、非洲和欧洲范围内超过60个国家报道过川崎病的发生[1]。尽管川崎病的病因及发病机制尚不明了,但许多国家和地区均已陆续开展关于疾病流行病学的调查,也探索出川崎病在各国普遍一致的流行病学规律。本文主要从疾病发病率(按每100 000名5岁以下儿童为单位)、季节流行规律、冠状动脉并发症(coronary artery abnormalities,CAAs)3方面,对川崎病流行性学特点进行阐述。
1发病率
1.1 亚洲1.1.1 日本 作为世界首例报道川崎病及川崎病发病率最高的国家,日本自1970年起每隔2年进行1次全国范围内川崎病流行病学调查, 截至目前,第23次全国流行病学调查(2013—2014年)已经完成, 第22次(2011—2012年)全国流行病学调查结果已经发表。主要通过将设计好的调查问卷发放给全国的儿科专科医院及超过100张病床的综合性医院, 收集结果再进行统计分析。由于少于100 张床位的综合性医院不在调查医院范围内, 因此,调查结果可能存在低估。在最近一次发表的调查中(第22次),共1420所医院26 691例患者被报道,男性(15 442例)多于女性(11 249例),发病率是每100 000<5岁儿童243.1(2011年)和264.8(2012年)[2]。在26 691例被报道的川崎病患者中,20 915例(78.4%)为典型川崎病。自日本第1次全国性流行病学调查以来,日本川崎病发病率总体呈上升趋势,历史上曾发生过3次大流行,分别是1979年、1982年和1986年,是世界惟一出现过此现象的国家[3]圣女天团。尽管1990年后未再出现类似的流行年份英雄威尔 ,但目前其发病率已较20年前增加至2倍,并达到首次调查以来最高值[2]。1.1.2 韩国 作为目前全球川崎病发病率第2的国家, 韩国首次全国性川崎病流行病学调查开始于1991—1993年, 此后, 韩国每3年进行1次全国性川崎病流行病学调查[4], 其同样是以向调查医院发送问卷的形式收集数据。自2000年以来, 韩国川崎病发病率逐年上升。在最近一项回顾2007—2014年韩国川崎病流行病学的调查中显示, 韩国川崎病发病率从每100 000<5岁儿童168.3(2007年)上升至217.2(2014年),男性发病率高于女性,每100 000<5岁儿童分别是195.5和139.1(2007年),244.5和188.4(2014年)[5]。1.1.3 中国 在中国,不同省份及地区采用不同的调查方法进行流行病学研究,使得数据的可比性欠佳[6]。
在北京, 调查问卷被发放到目标医院中, 其疾病诊断标准和研究方法与日本的川崎病全国性调查基本相同[7]。北京的川崎病发病率2000年和2004年分别为每100 000<5岁儿童40.9和55.1韩宜邦。在一项10年期间(1995—2004年)的研究中, 发病率表现为显著上升[7-8]。在上海, 调查问卷和诊断标准被发放至提供儿科医疗的50所医院中[9], 其发病率在1998—2002年为每100 000<5岁儿童27.3[10],在2003—2007年增至46.3。一项1999—2008年吉林省川崎病流行病学调查指出吉林省发病率从1999年的每100 000<5岁儿童1.39上升至2008年11.07, 10年期间共确诊川崎病患者577例, 男性明显多于女性(分别是382例和195例)[11]。在四川,开展了一项针对1997—2001年四川省所有医院住院过的川崎病患者的流行病学调查, 结论是川崎病发病率逐年上升, 在整个调查年限里, 平均发病率为每100 000<5岁儿童7.1[12]。在内蒙古(2001—2013年确诊的患者数据统计)凉拌穿心莲,川崎病发病率也呈上升趋势(2013年达到每100 000<5岁儿童7.7),发病年龄高峰是≤ 1岁(占患者总数56%),男女患者比例为1.64∶1 [13]。
台湾地区川崎病流行病学调查主要是利用台湾健康保险系统(涵盖大多数台湾人口)中的数据库而进行, 最近的一项调查中显示,发病率是每100 000<5岁儿童82.8,居世界第3位[8]。
香港地区的川崎病发病率从1994年的每100 000<5岁儿童26增加至2000年的39以及2011年的74,可以看出近20年发病率上升明显。
尽管中国上述地区的流行病学研究方法不尽相同,中国川崎病的发病趋势与亚洲各国基本一致,均表现为近10~20年内的明显上升趋势。1.1.4 印度 1990年以前,印度仅有3例川崎病病例报道,随后在1997年有2例来自非接壤地区特里凡得琅(印度南部城市)和昌迪加尔(印度北部城市)的川崎病例报道,自此以后,基本在全国范围内均有川崎病的发生[14]。仅仅基于昌迪加尔一所医院的调查数据,印度川崎病发生率从1994年的每100 000<15岁儿童0.51上升至2007年的4.54,而这份数据的局限性可能使得其较该国真实的发病率偏低,但仍可从中看出发病率的上升趋势。1.1.5 泰国 其川崎病回顾性流行病学研究是基于国家登记处(包含所有主要的心血管病转诊中心)的数据而进行[15]。1998—2002年该国发病率由每100 000<5岁儿童2.12上升至3.43。1.2 北美洲1.2.1 美国 一项对2009年美国住院患者的调查显示,川崎病的住院率是每100 000<5岁儿童19,之前通过儿童住院数据库(最大的全国性儿童住院数据库)得到的住院率分别是每100 000<5岁儿童17.5(1997年)、17.1(2000年)、19.6(2003年)及20.8(2006年)[16]。近20年内,包括日本、韩国在内的许多国家都出现川崎病发生率显著上升的趋势,而在美国,不论是对儿童住院数据库还是其他住院患者数据库进行分析,均未提示近20年川崎病发生率的升高,其中原因尚不清楚[16-17]。
美国的川崎病流行病学研究同样证实了不同种族对川崎病发病率的显著影响。如亚裔和太平洋岛民的发病率分别是白种人的2.5倍和1.5倍。亚裔人口较高的州通常也有更高的川崎病发生率, 如夏威夷是美国所有州郡里亚裔和太平洋岛民人口比例最多的州, 因此也成为美国川崎病发病率最高的州[18]。在1996—2006年夏威夷患川崎病的<5岁的儿童中,日裔美国人最多(每100 000<5岁儿童210.5),随后是夏威夷本地人(每100 000<5岁儿童86.9)和华裔美国人(每100 000<5岁儿童83.2)[18]。在相同地区,日裔美国人比其他亚裔美国人的发病率更高。这些都强烈提示了对于川崎病的发病而言,基因因素可能比环境因素更具主导作用。1.2.2 加拿大 自20世纪90年代中期,周期性的关于川崎病的流行病学研究在安大略省(占据约39% 的加拿大居民)进行[19]。报道过的川崎病发病率分别是每100 000<5岁儿童14.4(1995—1997年)和26.2(2004—2006年)。2000年后,该地区发病率进入一个平台期,提示2000年以前发病率的上升或许与人们对疾病的认识和诊断率的提高有关恐怖谷理论。1.3 澳大利亚 澳大利亚一项研究收集了近30年(1979—2009年)在西澳大利亚住院过的川崎病患者的数据。研究对象共353例,<5岁患儿占79.5%(249例),男女发病比例1.7∶1,发病率从每100 000<5岁儿童2.82(1980—1989年)上升至9.34(2000—2009年),其中发病率最高的年份是2015年(每100 000<5岁儿童15.7)[20]。1.4 欧洲 基于住院患者的数据心墙吉他谱,英国1999—2000年间的发病率(每100 000<5岁儿童8.1)较1991—1992年间发病率(每100 000<5岁儿童4.0)翻一番[21], 然而最近的住院患者数据分析提示其川崎病发病率或许进入稳定期(每100 000<5岁儿童8.4)[22]。因此有观点认为白吉胜, 之前发病率的上升或许是对疾病的认识和早期诊断的意识增强的缘故[21]。
丹麦(1999—2004年)、瑞典(1990—1992年)、芬兰(1982—1992年)的发病率分别是每100 000<5岁儿童4.9[23]、 6.2[24]、7.2[25]。丹麦的川崎病发病率在1999年前均呈上升趋势, 在1999年后基本稳定。芬兰在1981年6月至1982年3月期间有过1次川崎病爆发,当时的发病率增长超过3倍,达到了每100 000<5岁儿童31[26]。
对于欧洲其他国家的川崎病发病情况,爱尔兰(1996—2000年)、法国北部(2005—2006年)、意大利北部(1981—1982年)分别报道为每100 000<5岁儿童15.2[27]、9.0[28]、14.7[29]。最近一项关于意大利北部和中部的两个邻近地区(艾米利亚-罗马涅区和托斯卡纳区)2008—2013年<14岁儿童的川崎病流行病学调查提示[30]汕大树洞, 在2011—2013年确诊的患者中速溶茶,前者地区发病率高于后者(每100 000<5岁儿童27.8和18.5),两个地区6年间川崎病确诊患者中,男性居多,占62%。
2 季节流行规律
2.1 亚洲 在日本,川崎病发生率每年出现2个高峰(1月和7月)和1个低峰(10月)[2,31]。在韩国,发病率高峰出现在夏季(5、 6、 7月)和冬季(12、1月),春秋季发病率较低[5]。在中国大陆,北京地区每年出现两个疾病高发时期,孙艺兴分别在春季和夏季,而低峰期则出现在冬季(12月至次年1月)[7]。上海的发病率同样在春夏季(5~8月)达到一年中最高值[9]杀手阿一。在吉林进行了一项分析10年间(1999—2008年)该地区川崎病发生率的研究, 发现该地区川崎病多发生于5月和11月, 较少发生于2月, 男性发病率高峰多出现在2月, 女性则多出现在11月[11]。四川省川崎病发病率最高值出现在3~5月反武艺吧,最低值在9月 [12]。内蒙古地区,发病高峰月是3月、5~7月、11月(在7月达到最高点),低峰月往往出现在2月[13]。在中国台湾,5、6月(夏季)是一年中发病率最高点,最低点是11月至次年1月(冬季)[8]。中国香港的发病率高峰期出现在晚春和夏季[32]。在印度(昌迪加尔),川崎病的发病高峰是10月,低峰是2月[33]。2.2 美国和欧洲 在美国大陆,冬季和春季会出现川崎病发病率高峰[34],而夏威夷由于气候不同于大陆,未发现冬季的高峰[18]。类似美国,在加拿大及欧洲,季节因素也会影响川崎病的发生,但其高峰主要出现在冬季[19]。英国、丹麦、爱尔兰也在冬季月份出现相似的发病率高峰点 [22-23,27],而芬兰在秋冬季发病率最高[25]。一项意大利中部和北部的调查(2008—2013年)指出,该地区发病率最高点出现在3~4月份,最低点是9月份[30]。一项关于全球川崎病季节性的研究指出,北半球地区发病高峰月和低峰月常出现在冬季和夏季/秋季,而南半球却显示出不明显的发病季节相关性[35]东方汇理银行。
3 CAAs
川崎病引起的CAAs主要包括冠状动脉瘤、冠状动脉扩张或狭窄、心脏瓣膜病变等总裁你好毒。目前通过超声心动图检查协助诊断。3.1 亚洲 在日本第22次(2011—2012年)全国性调查中[2],4.6%(1214例)的患者在首次就诊时即发现心血管病变, 0.04%(11例)的患者发现合并冠状动脉巨大瘤,0.25%(66例)的患者合并直径<8 mm的冠状动脉瘤,3.6%(957例)的患者存在冠状动脉扩张多面硬币,0.91%(244例)的患者合并瓣膜病变。在急性期,9.3%(2487例)的患者有超过一项心肌病变,6.99%(1866例)的患者合并冠状动脉扩张。心血管并发症在男性患者中更容易出现。在所有患者中,24 346例(91.2%)患者接受丙种球蛋白治疗约翰库缇斯,4150例(17%)表现为对治疗无反应微不足道造句。
在韩国,2006—2008年冠状动脉扩张和冠脉瘤发生率分别是16.4%和2.1%[4],较2003—2005年发生心血管并发症的比例有所下降[36]。
在中国妈妈咪呀李莉, 北京地区2000—2004年共20.6%的患者合并CAAs(包括冠脉扩张和冠脉瘤)[7], 且在调查4年期间合并冠脉病变的发病率显著下降。在上海, 2003—2007年冠脉扩张和冠脉瘤发病率分别是15.5%和4.3% [9] 。吉林地区95.8%(553例)的川崎病确诊患者在发病1月内进行了超声心动图检查, 其中63.3%(350例)的患者发现冠脉合并症, 占据多数的是冠状动脉扩张(49.5%, 274例)和冠状动脉狭窄(13.4%, 74例), 88.7%(512例)的患者在起病1个月内进行了人体免疫球蛋白的治疗[11]。在四川,17%的川崎病患者合并CAAs[12]。内蒙古最近的一项研究中(2001—2013年),40.2%的患者在急性期伴有心血管并发症, 83.6%的确诊患者在确诊后1个月内接受了免疫球蛋白的治疗[13]。
在中国台湾,冠状动脉瘤(定义为在<5岁患儿中直径≥3 mm及5岁以上患儿中直径≥4 mm)在2003—2006年发生率是7.2%[8](在调查4年期间冠状动脉瘤发生率无明显下降)。香港地区1994—2000年患者起病4周后合并冠状动脉并发症的发病率是8.5%[32]。
在泰国,接受丙种球蛋白治疗的患者中,14.5%合并冠状动脉并发症[15]龙宫岩。3.2 澳大利亚 在澳大利亚的研究中(1989—2009年),83%(293例)的患者接受了免疫球蛋白治疗。在进行过超声心动图检查的患者(282例)中,16.7%(47例)合并冠状动脉扩张,6.8%(19例)合并冠状动脉瘤[20]。3.3 美国和欧洲 在美国,存在冠状动脉并发症的患者比例基本平稳在4%左右[34], 其中, 亚裔美国人和太平洋岛民合并冠状动脉病变的比例基本与日本、韩国或中国报道的比例相似,但远高于美国白人存在此病变的比例。
2004—2006年, 加拿大约4%的川崎病患者合并冠状动脉病变, 较20世纪90年代中期下降了一半[19]。
一些欧洲国家川崎病患者合并冠状动脉并发症的比例与南美报道的相似,分别是瑞典14%(合并冠状动脉扩张和巨大瘤)[24]、爱尔兰4.6%(合并巨大瘤)[27]、 法国北部18%(冠状动脉病变)[28],意大利北部24%(CAAs)[37]。
综上, 近年来川崎病发病率在许多国家尤其是亚洲国家内仍呈明显上升趋势, 其季节流行性也较为显著。冠状动脉病变仍是川崎病最易合并也是最严重的并发症之一, 但随着对疾病急性期诊断率的提高和治疗的及时, 合并严重心脏并发症如冠状动脉巨大瘤的比例在未来有望下降。
参考文献 (略)
(2017-05-15收稿)
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